米国教授谈改善动静脉瘘通畅的方法

米国教授谈改善动静脉瘘通畅的方法

——外科科学家改善动静脉瘘通畅的方法

米国 Alan Dardik 教授最近谈到了改善动静脉瘘通畅的方法。

TIPS: Alan Dardik 教授工作单位：

血管生物学和治疗项目，血管外科和血管腔内治疗科，耶鲁大学医学院，纽黑文，米国康涅狄克州 (CT)；耶鲁医学院外科，纽黑文，CT；耶鲁大学医学院细胞和分子生理学学系，纽黑文，CT；弗吉尼亚州康涅狄格医疗保健系统，西汉文，CT。

耶鲁大学医学院 与 弗吉尼亚州康涅狄格医疗保健系统

一起来看看Dardik教授都谈到哪些内容吧。

Dardik教授首先谈到：

动静脉通路对于需要血液透析肾替代治疗的终末期肾病患者的生存至关重要。

尽管动静脉瘘(AVF)与移植物和导管相比具有优越的预后，但AVF仍然不完善，其多种失败模式通常导致发病率，需要多次护理，导致患者痛苦和医疗成本；AVF衰竭——早期成熟失败和功能导管晚期失败——对患者来说是一个关键问题；血液透析的血管通路是患者生存的重要生命线。不幸的是，多种改善AVF结果的方法尚未转化为持久的治疗。

教授指出：

我们的实验室采取了了解瘘管环境下适应性静脉重塑的方法，这与动脉环境下移植物的适应性静脉重塑有所不同。

血管身份由基因决定，动脉身份由ephrin-B2表达决定，静脉身份由ephin - b4表达决定。有趣的是，血管外科医生可以改变血管的身份；静脉移植物失去静脉身份，而AVF获得双重静脉-动脉身份。

刺激Eph-B4受体可使AVF血管变薄，血管通畅性增强；然而，在这个模型中静脉扩张的限制，可能是通过Akt-eNOS轴的调节，表明使用ephb4刺激的策略可能不容易转化为人类治疗AVF失败，但可能更适合处理静脉移植失败。

因为雷帕霉素轴的Akt -哺乳动物靶点也在Eph-B4激活过程中被激活，Dardik教授和团队测试了雷帕霉素对AVF通畅的影响。

与Eph-B4刺激类似，雷帕霉素可使静脉壁更薄而改善AVF通畅；然而，对静脉直径没有影响，这表明雷帕霉素在人类AVF成熟过程中的作用可能不容易预测。

教授继续指出：

在早期静脉重塑中，平滑肌细胞(SMC)是Akt活性的关键来源。SMC也是细胞外基质(ECM)的关键生产者，而ECM对瘘管的强度至关重要，从而每周在透析部门进行三次针刺。

在静脉重塑过程中，基质分解、重组和重建阶段，ECM受到极其精细的调控；紧密的协调在目的性上是有意义的，因为静脉强度的不匹配可能会导致静脉壁完整性的灾难性损失，并导致潜在的致命出血。

在静脉重塑过程中，非经典转化生长因子β (TGF-β)信号和经典TGF-β信号都是ECM产生的关键调节因子，这表明，调节TGF-β信号，特别是在SMC中，可能是改善瘘口通畅和使用的另一种转化方法。

免疫反应是静脉重塑的另一个关键调节因子。通过先天免疫反应的炎症具有很好的特征，巨噬细胞存在于重塑的静脉壁中。MCP-1增加AVF中的M2型巨噬细胞，表明这种反应对适应性重塑至关重要。

此外，缺氧信号是活跃的，并与ECM的产生有关。在静脉手术分离过程中，通过避免相对的管壁缺氧来防止缺氧信号，例如，避免血管滋养管的分离，导致了桡动脉偏移-再植术 (radial artery deviation and reimplantation，RADAR) 的概念，在动-静脉构型中进行桡动脉-头静脉AVF，以最小的手术暴露静脉。

TIPS: 桡动脉偏移-再植术 (radial artery deviation and reimplantation，RADAR)（截断动脉远端后将动脉近端与完全保留周围组织的静脉进行端侧吻合）。

RADAR显示，与传统AVF的静脉-动脉构型相比，一期通畅增加 (36个月时62.1% vs 37.6%; P < .0001)和二期通畅增加 (36个月时94.9% vs 66.8%; P < .0001) ；此外，RADAR患者需要的干预很少(30.1 / 100人年 vs 39.9 / 100人年; P = .03)。

虽然RADAR手术最初被认为是减少缺氧信号，但尚不清楚这一机制是否负责增加的通畅性；同样的，虽然在动脉移植物中有类似的血流动力学现象，但转位后动脉段的层流或螺旋流是否会阻碍吻合口粘连狭窄的发展，目前尚不清楚。

RADAR构型中有利的血流动力学可能促进血管身份或浸润免疫细胞的有利变化，但这些猜测需要额外的数据。

Dardik教授和团队最近发现适应性免疫反应有助于静脉适应性重塑。T细胞介导静脉重塑时壁增厚，环孢素促进良好的重塑。有趣的是，程序性细胞死亡配体1促进T调节细胞分化诱导M2型巨噬细胞，并且通过检查点抑制剂抑制程序性细胞死亡配体1增加AVF中的血栓形成和炎症。

教授表示：

这些研究表明适应性免疫反应的作用是我们没有预料到的；没有明确确定的外来抗原可以刺激器官移植后发生的适应性免疫反应。

然而，适应性免疫反应的复杂性可能是瘘管重塑复杂性的基础，因此了解这些机制可能有助于我们了解静脉重塑中患者的一些变异性。

这些研究的核心是使用小鼠主动脉-腔静脉AVF模型，该模型再现了人类AVF的成熟过程，包括显示雌性小鼠通畅性较低的性别差异，这与免疫方面的性别差异有关。

人类女性患者AVF通畅程度较低的原因是血管直径较小；然而，与男性相比，需要AVF的女性拥有更小的血管和更少的循环单核细胞，这表明之前的研究可能没有检查这一患者群体中免疫反应的性别差异。

教授指出：

我们的小鼠模型表现出多种性别差异，包括雌性小鼠基底动脉和静脉剪切应力降低，AVF直径增加，AVF壁厚度减少，以及雌性小鼠AVF壁循环和浸润免疫细胞的多种改变，白细胞介素-10和肿瘤坏死因子-α增加。

小鼠主动脉-腔静脉模型与人类患者的平行变化表明，这种小鼠模型仍然具有潜在的有用性。

虽然小鼠AVF模型在技术上比较容易操作，流出静脉(下腔静脉)也容易分析，但有趣的是，吻合口旁区域的分析更具挑战性，因为它既小又复杂。

教授继续谈到：

我们最近对该区域进行了研究，发现吻合口旁区域的特征是局灶性内皮丢失、血栓形成，最终与流出静脉相比，新生内膜增生增加，与人类重要的吻合口旁区域相对应，它可以阻止瘘成熟，以及新生内膜增生伴瘘失败。小鼠AVF模型是多功能的，允许使用许多基因敲除株，以及使用高血压模型。此外，可以进行生物信息学研究。

接着，教授用一个示意图给出了基于小鼠AVF数据的AVF成熟的工作模型：

图：动静脉瘘(AVF)成熟的工作模型。静脉适应包括外向重塑 (直径增加) 和壁厚增加。增加的直径可能是由内皮一氧化氮(eNOS)生产一氧化氮改变。壁厚的增加是由于细胞数量的增加以及细胞外基质(ECM)的增加。EC，内皮细胞；Eph, ephrin; PD-L1，细胞程序性死亡配体1; SMC, 平滑肌细胞; TGF-β, 转化生长因子β; TnC, 肌腱蛋白C，也称作细胞粘合素C (Tenascin-C)。虚线箭头表示未发表的观测结果。

最后，教授指出：

外科科学家在解决临床问题和解决从临床到基础研究的问题上具有独特的优势。

20年来对静脉重塑的实验室研究已经带来了4种解决方案，以增加静脉重塑的疗效，并可能增加患者AVF的通畅 (Eph-B4刺激、雷帕霉素、RADAR和环孢素)，其中一种策略已经应用于人类(RADAR)。

为外科科学家提供资金是具有挑战性的，但展示这些转化研究的生产力和价值对于维持外科科学家的存在是很重要的，最终允许将想法转化为人类治疗。

湖南湘雅附二血管外科李鑫教授、舒畅教授与米国耶鲁大学医学院Alan Dardik教授发表的一篇研究论文。

有几个由血管外科协会赞助的场所用于发展和展示血管外科医生科学家的工作;《JVS -血管科学》(JVS-Vascular Science)杂志 ，年度血管研究倡议会议，血管年会的William J. von Liebig论坛全体会议，颁发James S.T. Yao住院医生研究奖，以及血管外科协会基金会职业发展奖。

这些场合继续成功地完成了它们的使命，使我们的社区能够领导它的使命，以改善血管疾病的死亡率、发病率、生活质量和成本。