靶向治疗药物让晚期肾癌放慢脚步

       靶向药物是精准治疗的「先锋」其诠释了「标准化」治疗为基础的「个体化」治疗原则。  

       2005年12月FDA正式批准索拉非尼用于治疗晚期肾癌，从此晚期肾癌的治疗进入分子靶向治疗时代。到目前为止，美国食品药品管理局(FDA)批准的可用于治疗mRCC的分子靶向药物主要有9种：舒尼替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、贝伐单抗、替西罗莫司、依维莫司、阿西替尼、nivolumab单抗和卡博替尼等；这9种靶向药物中有舒尼替尼、索拉非尼、依维莫司、阿昔替尼4种在中国已上市。对于国内的患者应该对上述4种药物疗效副作用、靶向药物治疗的基本原则有所了解，与您的主治医生一起选择适合自己的靶向药物，争取达到最佳的治疗效果。

       靶向治疗时代，肾癌患者的生存时间已得到明显提高。肾细胞癌占肾癌的比例最大（85%），而这类肾癌对传统的化疗和放疗都不敏感，以往的细胞因子治疗的缓解率也只能达到5%-15%，因此，《中国肾癌诊治指南2013版》推荐，透明细胞型的晚期肾细胞癌首选靶向治疗。

一、靶向治疗药物机理

       靶向治疗和化疗作用机理完全不一样。化疗药通过干扰细胞的生物周期，杀死肿瘤细胞；但是靶向药物，阻断肾癌细胞生长的关键通路，常用的有作用于VEGF通路的TKI类药物以及作用于mTOR通路的靶向药物。TKI类药物可阻断肿瘤细胞的血液、营养供给，而mTOR通路抑制药物在阻断肿瘤血供的同时，还会干扰其代谢功能，抑制肿瘤增殖、营养代谢以及细胞血管生成，使肿瘤停止生长或速度明显减缓。作用机理是控制肿瘤的生长，而不是直接杀死它，它是让肾癌放慢脚步！

       因为肿瘤长得比正常组织快，会逐渐蔓延到全身各处，直至吞噬生命。而肾癌的靶向药物，作用是抑制肿瘤血管生成，肿瘤想长得快、长得猛，需要有比正常组织更好的营养供应；这种营养是通过血管提供的，在靶向药的作用下，新生血管没有了，或者已经长好的血管闭塞了；肿瘤没了营养，生长就会停滞，有的可能缩小，极少数甚至最后消失了。总的来说，靶向治疗的作用机理不在杀伤，而是在抑制。

       医患双方都希望肿瘤可以治没了，但靶向治疗多数情况下做不到这一点，只能让肿瘤不再生长，让它变成一种慢性病。就像高血压、糖尿病不能治好，但是可以通过药物长期控制，减少疾病对生命的威胁，靶向治疗对肾癌来讲，也是这样的意义。

二、晚期肾癌靶向治疗推荐

       在国外的治疗指南中，索坦、多吉美多数被推荐为晚期肾癌一线治疗，而阿昔替尼及依维莫司被推荐为二线治疗。2012年美国NCCN肾癌指南对复发或无法切除的Ⅳ期肾癌(透明细胞为主型)，将索坦推荐为一线治疗，其证据水平为l类证据；对特定的透明细胞多吉美推荐为一线治疗，其证据水平为2A类证据；将依维莫司、阿昔替尼、多吉美推荐为二线治疗。对于非透明细胞为主型，推荐依维莫司、多吉美、索坦为一线治疗，其证据水平为2A类证据。

       对于临床一线的富有经验的医生，一般来说除了从肿瘤的病理类型、药物的疗效副作用考虑外，还要结合患者合并症等方面来综合考虑，在取得疗效的同时，尽量避免减少药物副作用对患者生活质量的影响。例如于甲状腺功能紊乱、LVEF明显下降、慢性心脏疾病(慢性心衰、冠心病等)、严重高血压未控制等舒尼替尼应慎用；索拉非尼引起的手足皮肤反应和胃肠道毒副反应发生率高，不适用慢性消化道疾病的患者；对于肺功能较差、肺炎或其他活动性感染者，依维莫司贝应慎用。

       总之，靶向治疗是目前治疗晚期肾癌最有效的方法；选择靶向药物时要综合考虑药物的疗效副作用、肿瘤的病理类型危险程度及患者合并症等诸多方面，才能实现治疗的个体化、患者受益的最大化。其中，需要强调的一点，靶向药物治疗是复杂的，循证的、不断发展的，对于每个个体，要具体问题具体分析。

三、靶向治疗药物常见不良反应及处理方  

       1. 皮肤毒性：针对VEGF的分子靶向药物比较常见的不良反应就是皮肤毒性,包括手足皮肤反应(HFSR)和皮疹。HFSR通常发生于治疗初期,一般在用药后2周时最为严重,此后会逐渐减轻,疼痛感一般在治疗至第6~7周时会有明显的减轻甚至消失,随着治疗时间的延长,HFSR发生率也随之降低。如果症状较轻，可涂抹保湿剂、注意防护，穿软底鞋避免按压，并适当做一些足部护理；如果症状明显需要咨询皮肤科医生，症状较重需要与主治医师讨论减药甚至停药事宜。    

       2. 胃肠道毒性：腹泻及消化道不适，包括味觉改变、口干、恶心、呕吐和消化不良、厌食等，也是靶向药物治疗后常见的不良反应，通常不需要减低剂量或中断治疗，平时注意调整饮食，合理排便，给予合适的对症药物即可控制并逆转。但如果腹泻呕吐明显影响日常生活，需要考虑停药并采取静脉补液。

       3. 心血管毒性  (1) 高血压：在开始靶向药物治疗前6周,应每周对患者进行血压监测,一旦发现血压升高,可以采用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞剂和利尿剂等进行处理。目前可以总结的临床经验为:采用索拉非尼治疗后高血压多发生于用药后1~2周,一般伴随用药持续存在,常规抗高血压药物治疗后多可控制,发生难以控制的血压升高也可通过减少剂量或停药缓解。(2) 心脏毒性：舒尼替尼引起心脏毒性的机制还不清楚,还需要更多的研究。存在冠脉疾病、严重心脏疾病和服用抗心律失常药物的患者在应用舒尼替尼时可能存在更高的心衰发生率,并可能发生心梗,因此需要密切的监控。Ⅲ期临床研究表明,索拉非尼的心肌缺血发生比率也较安慰剂高(2.9% 对0.4%),虽然其发生次数的绝对值都很低[索拉非尼组12例(2.9%)对安慰剂组2例(0.4%)],但在临床应用中也需要引起注意。  

       4. 血液毒性：用药时需密切监控血液毒性,建议在每个使用周期的第14天进行血液学检查。舒尼替尼引起出血率为26%,索拉非尼为15%,3~4级出血少见。两药造成出血的机制尚不清楚,大多数的出血事件比较轻微,无需特殊处理。 5. 甲状腺功能紊乱：建议对接受舒尼替尼治疗的患者进行甲状腺功能监测。甲状腺不良反应也见于索拉非尼,但不常见,也很少需要甲状腺素替代治疗。

       6. 其他不良事件：此外,在肿瘤靶向治疗中还可见到乏力、脂肪及淀粉酶增高、脱发和疼痛(口腔、腹部、 骨、 关节与肌肉)等不良反应,但通常较轻,无需特殊处理。

四、常用药物的疗效及副反应

       1  索坦（舒尼替尼sunitini、Sutent）

       一项多国多中心的III期随机临床试验证实了索坦代替a干扰素作为晚期肾癌一线治疗的疗效。该试验入组750例晚期肾癌患者，随机接受舒尼替尼或a干扰素，主要研究终点为PFS。数据显示 ，舒尼替尼组的中位PFS明显长于a干扰素组(11 VS 5个月；P<0< span="">．001)，ORR也显著提高(47％ VS 12％ ； P<0< span="">．000001)，OS分别为26．4个月和21．8个月(P=0．051)。国内索坦Ⅳ期临床研究表明中国人效果更优，中位PFS 14.2个月，中位OS 30.7个月。毒副作用：Ⅲ、Ⅳ级的不良反应发生率分别为手足皮肤反应6-17%，腹泻4-9%，高血压8-12%，血小板减少10-23%，中性粒细胞减少15-18%，心脏射血分数下降2-3%。

       2 索拉菲尼 （多吉美 sorafenib）

       索拉非尼(sorafenib)治疗转移性肾癌多中心、随机对照Ⅲ期临床研究(TARGET)显示，与安慰剂相比，索拉非尼可显著延长转移性肾癌患者中位无疾病进展生存期(pro—gress free survival，PFS)(5．5个月对2．8个月，P<0< span="">．01)，并显著延长总生存期(overall survival，OS) (17．8个月对14．3个月，P=0．0287)。最常见的Ⅲ、Ⅳ级不良反应包括手足皮肤反应6%，腹泻3%，高血压4%，血小板减少1%，中性粒细胞减少5%。

       3 依维莫司（飞尼妥 Everolimus，RAD001）

       国外多中心随机双盲安慰剂对照III期临床研究RECORD-1，评价了依维莫司对mRCC的疗效， 结果显示，安慰剂组中位PFS为1．9个月，依维莫司治疗组中位PFS为4．9个月，依维莫司治疗组中位PFS延长显著。REACT研究为来自34个国家1367例VEGF／TKI治疗失败患者参与的依维莫司疗效和安全性评价研究，结果显示，依维莫司毒副作用并无显著增加，但疗效依然保持，最常见的Ⅲ、Ⅳ级不良反应为贫血4%、口腔炎5%、高血糖15%及肺炎4%。

       4 阿昔替尼（Axitinib）

       在二线治疗mRCC患者的AXIS研究中，阿昔替尼相对索拉非尼可显著延长转移性肾癌患者中位无疾病进展生存期PFS(6.7个月对4.7个月，P<0< span="">．0001)。最常见Ⅲ、Ⅳ级不良反应为高血压16%、手足皮肤反应5%、血小板减少1%，中性粒细胞减少1%。

五、晚期肾癌治疗的展望

       应该来说晚期肾癌近十年治疗取得迅猛发展，使得患者的预后获得进一步的改善，为患者带来了更多的希望。预计随着METEOR 研究以及CheckMate025研究的公开，未来这些药物如何进行序贯，特别是如何与PD-1 单抗为代表的免疫治疗序贯，以及筛选出各自的预测生物标记物，将会更加重要。

       mTOR类药物是耐药后的“杀手锏”。在TKI一线治疗耐药后使用mTOR类药物，称为晚期肾癌的序贯治疗。通过此类药物进行二线治疗，由于作用靶点不同，可有效应用于耐药的患者，进一步提高患者的生存期；若仅更换TKI药物种类治疗，不仅治疗效果相对不理想，而且由于同是TKI，所造成的副作用也相似，可导致药物毒性反应进一步加重，甚至反应过重而停药。目前，国际国内各大指南均推荐依维莫司这种mTOR类药物作为TKI耐药后的标准治疗方案。TMT“三明治疗法”，延长患者生存期。在mTOR类药物治疗后再次使用TKI进行三线治疗，称为TKI-mTOR-TKI（简称TMT，又称“三明治疗法”）序贯治疗。mTOR类药物可能使TKI耐药的患者恢复“敏感性”，使TKI再次获得疗效；同时，由于两类药物的副作用不同，因此造成的毒性反应不会叠加，对于患者的用药安全性更有保证。这种TMT疗法已获得国际上大多数医生的认可，能够明显延长晚期肾癌患者的生存期。