阿司匹林在妇产科的应用（子痫前期篇）

       近年来，关于阿司匹林能否预防子痫前期的研究结论不尽一致，争议较大，多数人认为效果显著，部分认为疗效轻微，甚至无效。文献太多，观点不同，经常会影响到临床医生的治疗决策。今天我们就聊聊这个话题：

       什么是子痫前期？

       子痫前期定义为妊娠 20 周以后出现高血压（血压140/90 mm Hg）和蛋白尿（尿蛋白（+）或24h尿蛋白≥0.3g），可伴有上腹部不适、头痛、视力模糊等症状。在未出现蛋白尿的情况下，子痫前期根据出现高血压伴随下列任一情况分类：血小板减少；肝功能受损；肾功能不全；肺水肿；脑或视觉功能障碍。

       子痫前期的危害性有多大？

       子痫前期是妊娠女性最严重的健康问题之一，全球范围内 2%-8% 的妊娠女性受此影响，在美国12%的孕妇死亡是由于子痫前期和子痫引起，是导致孕产妇死亡的重要原因之一。除了对母亲的影响，子痫前期还会影响胎儿和婴儿，包括：胎儿宫内发育迟缓、羊水过少、早产、胎盘早剥、死产、新生儿死亡、低出生体重儿等，其中15% 的早产由子痫前期所导致。

       什么是子痫前期的高危因素？

       子痫前期的重要危险因素包括：既往子痫前期病史，宫内发育迟缓（IUGR），早产，胎盘早剥或死胎，孕妇伴随疾病（慢性高血压、1 型或 2 型糖尿病、肾脏疾病、自身免疫性疾病、易栓症、肥胖），多胎妊娠等。

       为何会发生子痫前期？

       该病发病机制迄今尚未阐明，可能与胎盘－子宫动脉血管重铸不足、炎症免疫过度激活、氧化应激及血管内皮细胞损伤等因素相关。1980年，Pijnenborg等提出胎盘－子宫动脉血管重铸学说，孕12周前蜕膜层血管重铸，孕12-16周子宫螺旋动脉经历重铸过程，胎盘－子宫动脉血管重铸一般在孕16-18周基本完成。如果在这些过程中，血管重铸出现异常，会导致胎盘血流灌注不足，最终引起损伤因子释放，引起母体炎症反应过激状态发生。同时，母体本身的炎症过激状态也会导致子痫前期的发生，如：高血压、糖尿病、系统性红斑狼疮、心磷脂综合征等。

       如何预测子痫前期状态发生？

       结合血清标志物、子宫动脉多普勒超声、临床病史等危险因素的风险预测模型正在研发，目前尚无精确的预测模型用于临床。子宫动脉血流灌注对子痫前期的预测可能具有一定价值，但国内尚缺乏统一标准。我们生殖免疫科正在探索早孕期子宫动脉血流灌注对妊娠结局的预测。

       阿司匹林能否预防子痫前期呢？

       1985年Lancet杂志发表第1篇关于阿司匹林预防子痫前期的RCT研究，认为：孕12-14周服用阿司匹林可预防子痫前期和胎儿宫内发育迟缓的发生，尤其对降低围生儿死亡率有显著作用。随后关于阿司匹林预防子痫前期研究众多，结论并非一致，多数认为效果显著，部分认为疗效轻微，甚至无。

       于是，2014年4月美国预防服务工作组（USPSTF）汇总了2006-2013年欧美国家关于阿司匹林在妊娠期相关研究的文献，发布了     低剂量阿司匹林预防子痫前期临床指南。

       适应人群

       具有子痫前期高危因素的无症状妊娠女性

       推荐

       妊娠12周后服用低剂量阿司匹林（81mg/d），证据等级B

       风险评估

       有下列一项或多项危险因素为高危人群：

       1. 既往子痫前期病史，特别是伴随有不良结局时

       2. 多胎妊娠

       3. 慢性高血压

       4. 1型或2型糖尿病

       5. 肾脏疾病

       6. 自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮或抗磷脂抗体综合征）

       预防用药

       高危子痫前期女性在妊娠12-28周开始使用低剂量阿司匹林（60-150mg/d），减少子痫前期、早产和宫内发育迟缓（IUGR）的发生

       利弊权衡

       每日低剂量阿司匹林对高危子痫前期女性的子痫前期、早产和宫内发育迟缓风险降低有明显的净获益

       其它推荐

USPSTF推荐所有计划怀孕或有怀孕能力的女性每日额外补充0.4-0.8mg叶酸

       阿司匹林预防子痫前期的作用有多大？

       美国预防服务工作组（USPSTF）发现：子痫前期高危女性接受低剂量阿司匹林治疗可降低子痫前期、早产和宫内发育迟缓的风险，临床试验中，低剂量阿司匹林（60-150mg/d）使子痫前期的风险降低了至少10%（甚至可达 24%）、早产风险降低 14%、宫内发育迟缓的风险降低 20%。

       阿司匹林预防子痫前期的危害性如何？

       USPSTF 发现：低剂量阿司匹林作为预防药物并不会增加胎盘早剥、产后出血和胎儿颅内出血的风险。此外，不同剂量的阿司匹林对胎盘早剥的风险无明显区别。低剂量阿司匹林作为预防药物用于子痫前期风险增加的女性不会增加围产期胎儿的死亡率。

       服用阿司匹林的剂量和时间？

       1.      服用剂量

       多项随机对照试验显示，60-150mg/d 的阿司匹林可减少子痫前期、早产和宫内发育迟缓的风险。最常用的使用剂量为100mg/d，但两个最大样本研究认为 60mg/d 就有获益。尽管既往研究并未评估 81mg/d 阿司匹林，但美国可用的低剂量阿司匹林为 81mg，可作为子痫前期高危女性预防用药的合理剂量。

       2.      服用时机

       低剂量阿司匹林开始于妊娠 12-28 周。对于子痫前期高危女性，相关证据未发现提早使用（12-16 周）阿司匹林较延期使用（≥16 周）有额外获益。

       目前欧美国家正在进行的阿司匹林预防子痫前期研究

       1.      法国：5000个病例。孕16周前，双侧子宫动脉血流出现切迹的孕妇，给予160mg/天阿司匹林。观察用药组和未用药组子痫前期的发生率。

       2.      美国：220个病例。孕12周前，子痫前期多指标预测模型，给予81mg/天阿司匹林，比较用药组和未用药组子痫前期发生率。

       3.      西班牙：270个病例。150mg/天阿司匹林，评估用药组和未用药组滋养细胞的发育，晚孕期子宫动脉血流灌注状况，以及子痫前期发生率。

       个人观点

       上述研究结论均为欧美国家数据，目前缺乏亚洲女性的用药剂量研究。由于人种差异，我们需要寻找适合中国子痫前期高危女性的阿司匹林的适合剂量；阿司匹林使用时机，需要根据病史和原发疾病而有所不同，如：对于多次早孕期自然流产史合并心磷脂综合征、易栓症等患者，需在孕早期进行阿司匹林干预，低剂量阿司匹林开始于妊娠 12-28 周往往已经来不及预防某些患者子痫前期的发生。早孕期子宫动脉血流灌注的评估需要加以重视，目前我们习流门诊正在积极探索中。当然，一个好的研究，需进一步开展更多大样本、多中心、高质量RCT病例对照研究，才能为阿司匹林在妊娠期高血压疾病防治中的安全、有效应用，提供更可靠的循证医学证据。