一文读懂：纯红细胞再生障碍性贫血

纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）是一种综合征，表现为正细胞正色素性贫血，伴有明显的网状红细胞减少、骨髓红细胞前体明显减少或缺乏。PRCA 的异常只限于红系，如若伴有其它系异常通常是由于共存其它疾病。潮州市中心医院心血管内科林锐波

PRCA 分类

• 先天性 PRCA 的代表是 Diamond-Blackfan 贫血（DBA），常伴有体格上异常，是核糖体蛋白基因突变所致。

• 原发性获得性 PRCA 是一种自身免疫性疾病，由免疫机制异常导致红系分化障碍，可由自身抗体介导，也可由其它免疫学过程介导。如果由自身抗体介导，可靶向红系前体细胞的任一阶段。

• 原发性获得性骨髓增生异常 PRCA 是骨髓增生异常综合征的少见表现，形态学特征是红系增生减低，病理生理学上不同于本文描述的其它类型 PRCA；

• 儿童期短暂红系原始细胞减少是原发性获得性 PRCA 的少见自限性变体，发生于 3 月-4 岁儿童，虽然也有家族性病例报道，但看起来多数病例是自身免疫性疾病。

• 继发性获得性 PRCA

• 细小病毒相关 PRCA

人类 B19 细小病毒与再障危象有关，可见于慢性溶血患者，如镰状细胞贫血。B19 细小病毒可引起免疫功能受抑患者发生慢性 PRCA，病毒通过红细胞表面 P 抗原直接感染人红细胞前体，如果红细胞前体不表达 P 抗原则对 B19 细小病毒感染有抵抗作用。

2. 重组人促红素诱导的抗体介导的 PRCA

针对促红素（EPO）的抗体可引起原发性自身免疫性 PRCA，比较少见。上世纪 90 年代起，肾功不全患者使用重组人 EPO 治疗后发生与抗 EPO 抗体有关的 PRCA 开始有报道，发病患者主要与皮下使用 EPO 有关，超过 90% 的病例与某种 EPO 产品有关。流行病学研究显示预充注射器的橡胶塞滤液、特别是某些 EPO 配方中的稳定剂可能对诱发 PRCA 有辅助作用。上述可疑因素解决后，新发病例较少出现。

3. 胸腺瘤相关 PRCA

胸腺瘤与继发 PRCA 关系密切，曾经认为胸腺瘤与 50% 的 PRCA 相关，PRCA 可能先于胸腺瘤诊断或发生于胸腺瘤切除后。最近研究显示 PRCA 在胸腺瘤患者中不足 5%， PRCA 患者出现胸腺瘤的频度为 7%～10%。

4. 淋巴增殖性疾病相关 PRCA

淋巴增殖性疾病中与 PRCA 关系最密切的是慢性淋巴细胞白血病和大颗粒淋巴细胞白血病（LGL），其它疾病如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤以及华氏巨球蛋白血症也与 PRCA 有关。许多小型研究提示原发性获得性 PRCA 中，克隆性 T 细胞疾病频度增加，此时 PRCA 由免疫介导，但多为非抗体介导。

5. 药物和化学物质相关 PRCA

至少 50 种药物和化学物质与 PRCA 有关，包括许多可疑的具有血液毒性的药物，如苯妥英、咪唑硫嘌呤和异烟肼。

6. ABO 不相容干细胞移植相关 PRCA

ABO 不相容骨髓或干细胞移植后的 PRCA 很常见，多发生于 A 型供者和 O 型受者之间。最近报道发生率为 7.5%，此种 PRCA 经过一段时间输血支持治疗后，很大部分可自行缓解，不过有 30%～40% 的患者发展为慢性 PRCA，需要进一步治疗。

临床表现与诊断

1. 临床表现

原发性获得性 PRCA 并没有特异的临床表现，症状体征只与贫血有关。因为 PRCA 只是单纯贫血，血红蛋白浓度逐渐下降给患者充分的适应过程，因此症状可能与贫血程度并不相符。继发 PRCA 的表现可能与相关疾病有关。

2. 实验室结果与诊断评估

（1）外周血计数

PRCA 中的红细胞是正细胞、正色素，绝对网织红细胞计数低于 10000/mL（比例 1%），许多病例中更低，当较高网织红细胞水平时诊断 PRCA 需谨慎。通常白细胞计数、白细胞分类和血小板计数正常。如果同时存在炎症，可能白细胞会有所减少，或有轻度血小板计数异常，也可以有轻度淋巴细胞增加。

（2）骨髓形态学

诊断 PRCA 需要骨髓检查，原发获得性（自身免疫）PRCA 的骨髓增生程度、髓系和巨核细胞成熟情况正常。诊断 PRCA 时要有原始红细胞缺乏（正常时 1%），有时可看到早幼红细胞和/胞浆嗜碱原始红细胞，但分类计数不应超过 5%。大的早幼红细胞且有胞浆空泡和伪足时提示 B19 细小病毒感染，但不具有诊断作用（图 1）。淋巴细胞、浆细胞、淋巴细胞聚集可能会有轻度增多，这种现象反应的是免疫/炎症活化。铁染色通常正常。因为缺少红细胞前体，环形铁幼粒细胞很难见到，如果存在，提示骨髓增生异常综合征。

（3）细胞免疫/细胞遗传学

与全血细胞减少一样，应当留取骨髓标本进行相关检查，包括细胞免疫、细胞遗传学和 T 细胞受体克隆性分析。特征性的 PRCA 异常细胞遗传学提示为骨髓增生异常的 PRCA 变体。如果淋巴细胞和浆细胞增加，作为获得性免疫性 PRCA，它们应当是多克隆的，如果存在克隆性淋巴细胞，提示 PRCA 继发于某种淋巴增殖性疾病。T 细胞受体基因重排检查应当常规进行。

治疗

1. 一般治疗

DBA 应给予糖皮质激素治疗，通常是强的松(或者甲基强的松)，造血干细胞移植可用于激素治疗无反应患者；骨髓增生异常原发 PRCA 应按照骨髓增生异常综合征治疗；如果患者正在使用与 PRCA 有关药物，应考虑实验性停用药物；如果存在与 PRCA 相关的感染性疾病，应给予相关治疗；如果是慢性淋巴细胞白血病、霍奇金或非霍奇金淋巴瘤或是其它淋巴增殖性疾病引起的 PRCA，就应治疗这些疾病。

对于原发性获得性自身免疫 PRCA、LGL 相关 PRCA、实体瘤相关 PRCA 或是对其它治疗疗效欠佳的继发性 PRCA，应给予免疫抑制治疗。通常继发于自身免疫/胶原血管性疾病的 PRCA 对相关疾病的治疗有反应，临床实践中这类疾病的治疗通常是免疫抑制治疗，治疗目标是获得正常的血红蛋白，无需输血，部分缓解是无需输血，血红蛋白虽未达正常但可接受。

2. 免疫抑制/免疫调节

最有效的免疫抑制药物是环孢素 A，总的反应率超过 75%，而且其中很多患者是其它治疗方法失败后才使用环孢素 A 治疗的。环孢素 A 是 PRCA 治疗的一种选择，可用作激素后的二线治疗，开始剂量为 6 mg/kg/日，有时可与 30 mg/日的强的松合用，环孢素 A 谷水平应当在 150～250 ng/mL，应监测肝肾功能，血红蛋白浓度正常后，环孢素 A 应缓慢减量，可能还需要维持治疗。

细胞毒药物如咪唑硫嘌呤或环磷酰胺（通常与口服激素联合）可用于激素或环孢素 A 无反应患者，反应率约为 40%；他克莫司对 PRCA 也有效，可替代环孢素 A，但有报道认为其可导致 PRCA；利妥昔单抗对原发性自身免疫性 PRCA 有效，但主要用于继发于淋巴增殖性疾病引起的 PRCA；抗胸腺细胞球蛋白（ATG），采用与治疗再障同样剂量，可使 50% 原发性自身免疫性 PRCA 获得缓解。

原发难治性 PRCA 的治疗反应率相对较低，可用的药物包括静脉丙种球蛋白、血浆置换、脾切除和骨髓移植。日本曾长期随访免疫抑制治疗的 PRCA 患者，原发性自身免疫性 PRCA 中位生存不足 250 个月，与 LGL 或胸腺瘤相关 PRCA，中位生存分别为 147.8 和 142.1 个月份，死亡主要原因是感染和器官功能衰竭。预测死亡的因子是 PRCA 难治或复发。

3. 治疗 B19 细小病毒相关 PRCA

每个诊断 PRCA 的患者都应检测 B19 细小病毒，一旦发现 B19 细小病毒感染证据就应给予静脉丙种球蛋白治疗，该治疗高度特异有效。静脉丙种球蛋白的疗程与免疫性血小板减少性紫癜相似，2 g/kg，分作 5 天应用。有研究显示第一疗程丙种球蛋白治疗后 93% 的患者缓解，但大约 1/3 会复发，中位复发时间 4.3 个月。

4. 治疗胸腺瘤相关 PRCA

如果 PRCA 患者同时存在胸腺瘤，通常需要切除。早期研究报道，不足 1/3 的患者出现复发，血红蛋白可能不能完全恢复正常，复发很常见。此外 PRCA 可能在胸腺瘤切除后才出现，这一点使人们质疑胸腺切除的作用，需要进一步研究。

5. ABO 不相容造血干细胞移植后的 PRCA

ABO 血型不相容造血干细胞移植可产生血凝素，针对供者红细胞和红细胞前体，导致 PRCA。发生自发缓解的频度很高，但可能需要输血支持。如果移植后血凝素持续存在超过 2 个月，自然缓解的可能性很低。减少这个问题的方法包括调整免疫抑制方案、供者白细胞输注、血浆置换和利妥昔单抗治疗。

6. rhEpo-诱导的抗体介导的 PRCA

识别了诱发抗 EPO 抗体发生的风险因素并予以改善后，大大降低了 PRCA 的发生率。对已出现 PRCA 的患者应给予环孢素 A 治疗（±强的松）作为首选，还可考虑肾移植。对不再能检测到 EPO 抗体的患者重新启动 EPO 治疗已有成功报道，但极具危险性，通常不推荐。重新启用 EPO 时推荐静脉使用，可减少免疫原性，但有时仍可导致 PRCA 复发。

7. 怀孕相关 PRCA

比较少见，也无相关治疗推荐。多数 PRCA 在怀孕结束后可缓解，可予输血治疗，强的松可用于免疫抑制治疗，环孢素 A 和其它免疫抑制剂对胎儿有明显影响，增加孕妇并发症发生率，应避免使用。B19 细小病毒检测和治疗是合理的选择。

总结

如果患者只是单纯贫血伴有明显网织红细胞减少时应怀疑 PRCA ，诊断需要骨髓检查，证实缺少原始红细胞。评估获得性 PRCA 应着重鉴别是否为骨髓增生异常综合征表现为红系低增生，或是 PRCA 与药物、B19 细小病毒感染、胸腺瘤或是与淋巴增殖性疾病相关，需要针对相关疾病进行治疗。

无论是原发还是继发获得性 PRCA，免疫抑制是主要治疗，环孢素 A ± 强的松似乎是最有效的治疗方法。