联合环胞素A治疗难治性不明原因复发性流产

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联合环胞素A治疗难治性不明原因复发性流产6例报道

付锦华 

连续发生3 次或3 次以上的自然流产称复发性自然流产（recurrent spontaneous abortion, RSA），发生率约为5% 。我院自90年代以来，应用强的松，阿斯匹林，肝素，IVIG（静脉注射免疫球蛋白制品）治疗无明原因及可查到由免疫异常导致的复发性流产,成功率可达85％以上，但仍有仅15％的患者治疗失败。对这部分治疗失败的患者，根据国外报道，器官移植后妊娠的孕妇，孕期持续应用环胞素A（cyclosporine A  CsA）治疗，未发现CsA对胎儿及新生儿有影响的研究报道，联合应用CsA治进行治疗6例，其中2例为早孕复发性流产，4例为孕中期因FGA,重度子痫前期致复发性流产患者。好大夫工作室产科付锦华

1.临床资料

 例1.32岁。抗心磷脂抗体（ACA） IgG阳性。连续孕60-77天内胚胎停育5次，其中第4 次孕前应用阿司匹林80 mg 加泼尼松60 mg 治疗，妊娠后立即开始加用应用肝素5 000 IU 皮下注射，每12小时1次，泼尼松改为30mg，余同孕前。孕40天前血HCG上升正常，后出现孕囊及血HCG上升缓慢，孕56天仍无胎心，妊娠失败。第5次在应用第4次相同治疗的基础上,第5周始加用IVIG,400mg·kg-1·d-1,连续5天。于孕63天时有正常胎心,但孕囊符合55天大，第9周重复应用IVIG。于孕77天时再次出现胎停育,治疗失败。第6次在第5次治疗的基础上孕前30天加用CsA 50mg bid,并在服药第15天，30天，查谷底血CsA浓度80ng-150ng/ml，孕后持续服用本剂量至分娩。且每4周应用同样剂量IVIG 3天至分娩，此患者于孕30周出现血压升高渐至160/100mmHg,无尿蛋白及水肿，胎儿发育正常，大小符合孕周，羊水正常。于孕36+2周，胎膜早破行剖宫产壹男婴，3.2kg；母婴健康，母婴42天复查，无异常。母血ACA IgG阳性。

 例2.33岁。狼疮抗凝物（LA） 2.41％（正常值为≤1.20%）；抗β2-GP1抗体10232.3RU/ml(正常0-20 RU/ml)。连续4次孕45-72天内胎停育。其中第3次在外院孕前、后用阿司匹林80 mg 加泼尼松30 mg 治疗，LA下降至1.81％，抗β2-GP1抗体28.5 RU/ml后，持续此值。孕50天胎停育。第4次在本院，在以上治疗的基础上，加上肝素和IVIG治疗。于孕14周始出现FGA，孕16周时羊水过少，胎心消失。第5次妊娠在前2次治疗的基础上，应用CsA，用药30天后查血LA为1.41％，抗β2-GP1抗体32.3RU/ml。后孕期持续此值。于孕26周始血压升高，渐至160/100mmHg，无尿蛋白及水肿，孕妇体重增加正常，胎儿发育正常，大小符合孕周，羊水正常。于孕37周顺产壹3.6kg男婴,母婴健康。产后42复查，无异常。产妇血压恢复正常。血LA为2.42％,抗β2-GP1抗体30.2 RU/ml。

 例3. 年龄32岁。无明原因。连续2次分别在孕26-30周因重度子痫前期，FGA，胎死宫内。12-14个月后，就诊于本科，未查到明显原因。孕前行丈夫的淋巴细胞皮下注射治疗4次，查封闭抗体仍为阴性。并立即安排第3次妊娠，孕前应用阿司匹林80 mg 加泼尼松30 mg 治疗，于孕4周立即开始加用应用肝素5 000 IU 皮下注射，每12小时一次，泼尼松改15mg，同时应用IVIG,400mg·kg-1·d-1,连续5天，以后每4连续应用3天。至28周时出现急性血压升高，FGA，并尿蛋白，子痫前期症状渐加重，31周时出现重度腹水，放弃胎儿。分娩后胎儿死亡，重1150g。1年后，安排第4次妊娠，除未行免疫治疗外，孕前、后治疗用药同第3次,。并在孕前30天即加服CsA。于孕32周始出现血压升高至并渐至160/100mmHg，无尿蛋白及水肿，胎儿生长未行治疗，大小符合妊娠月份，羊水正常。于孕36+3周临产后；因血压升至200/140mmHg，即行剖宫产1男婴，2.9kg；母婴健康，新生儿42天复查，无异常。产妇血压恢复正常。

例4.例5,年龄分别为啥35，33岁。LA与ACA阴性,抗β2-GP1抗体100-132 RU/ml。连续4次孕49-93天内胎停育。其中第3次在外院孕前、后用阿司匹林80 mg 加泼尼松30 mg 治疗，抗β2-GP1抗体22.5 RU/ml后，持续此值。孕50天胎停育,本次流产时查抗β2-GP1抗体为78-100 RU/ml。第4次在本院，在以上治疗的基础上，加上肝素和IVIG治疗。于孕14 -16周始出现FGA，孕19周时羊水过少，胎心消失,整个孕期抗β2-GP1抗体从28.5 RU/ml逐渐上升至122 RU/ml。第5次妊娠在前2次治疗的基础上，应用CsA，用药30天后查血抗β2-GP1抗体32.3 RU/ml。后孕期持续此值。于孕26-27周始血压升高，渐至160/100，无尿蛋白及水肿，孕妇体重增加正常，胎儿未行治疗，大小符合妊娠月份，羊水正常。于孕36-37周顺产壹3.6kg，2.9kg男婴,母婴健康。产后42复查，无异常。产妇血压恢复正常。抗β2-GP1抗体59.2-56.5 RU/ml。

例6, 35岁。ACA IgM阳性,LA 2.21％。孕26周子重度痫前期,死胎,孕37周急性重度子痫前期,胎盘早剥,剖宫产,死胎。第3次在本院，用阿司匹林80 mg 加泼尼松30 mg 治疗，LA下降至1.81％，ACA持续阳性,在以上治疗的基础上，加上肝素和IVIG治疗。于孕26周始出现FGA，孕29周时羊水过少，胎心消失。第4次妊娠在前3次治疗的基础上，应用CsA，用药30天后查血LA为1.41％，ACA持续阳性。后孕期持续此值。于孕29周始血压升高，渐至160/100，无尿蛋白及水肿，孕妇体重增加正常，胎儿未行治疗，大小符合妊娠月份，羊水正常。于孕35.2周，因胎膜早破，行剖宫产壹2.8kg男婴,母婴健康。产后42复查，无异常。产妇血压恢复正常。血LA为2.42％, ACA持续阳性.

表1：联合CsA治疗无明原因性复发性流产6例临床资料

     年龄  临床表现        可查到病因     治疗   免疫        CsA            结局

    （岁）                                次数   治疗（次）  应用情况                                                       

例1 34  连续孕77天        ACA IgG         3      0        孕前30天，          剖腹产        

       内胚胎停育5次      阳性            2      0        应用50mgbid           好

                                                           谷底浓度92ng/ml

例2 31  连续孕72天        LA 2.41％       2      0       孕前30天始用，       顺产

          内胎停育4        抗β2GP1抗体                     50mgbid              好

                           阳性                            谷底浓度120 ng/ml

例3 30  连续3次孕26-31周    无             2     6       孕前30天             剖腹产

          重度子痫前期，                                   应用50mgbid            好

          FGA，胎死宫内                                    谷底浓度112 ng/ml

例4      32  连续孕93天内      抗β2GP1抗体    3     0         孕前60天            经阴分娩

     93周停育4次        阳性                           应用50mgtid           好

     19周死胎1次                                       谷底浓度132 ng/ml

例5      32  连续孕93天内     抗β2GP1抗体      3     0         孕前60天           经阴分娩

    13停育4次           阳性                           应用50mgtid          好

    19周死胎1次                                        谷底浓度132 ng/ml

例6      连续2次孕26和37周       ACA IgM阳性    2     0        孕前60天            剖宫产

      重度子痫前期           LAC 2.21％                    应用50mgbid          好

      胎盘早剥,胎死宫内                     2     0        谷底浓度142 ng/ml     

注：6例病人其它治疗见前。

2.讨论：

2.1 抗磷脂抗体及同种免疫异常致复发性流产

曾经自然流产≥ 3 次，抗磷脂抗体（ACA;LA;抗β2-GP1抗体）阳性者，再次自然流产几率达90%。蜕膜和胎盘血管内广泛血栓形成及梗死可能是抗磷脂抗体导致流产的主要病理基础。磷脂抗体与磷脂/ 磷脂结合蛋白（β2-GP1）复合物结合后，损伤血管内皮细胞, 促使血管内血栓形成。随着胎盘血管血栓形成的加重，最终损伤胎盘功能，导致流产。由于胎儿1/2 基因来自父系，所以可认为正常妊娠是一种成功的半同种移植。如孕妇对胚胎半同种抗原识别低下和反应性低下，则可出现封闭抗体的缺乏、NK 细胞水平和毒性升高、以及Th1、Th2 细胞因子的失衡，使胚胎遭受排斥、流产，这种由于孕妇对胚胎半同种抗原的免疫排斥所导致的流产称为同种免疫异常型RSA。

2.2 不明原因复发性流产的治疗：反复自然流产等妊娠失败,是困扰妇产科医师的难题,现有的治疗机理不明确,且各研究者报道的疗效不一。因此,有必要寻求更为有效的治疗妊娠失败的措施。无明原因及可查到由免疫异常导致的复发性流产,抗磷脂抗体阳性R S A 患者的治疗有泼尼松加抗凝剂，肝素联合阿司匹林，以及IVIG 单独或联合抗凝剂在我院妊娠成功率可达85％以上。尽管由于IVIG价格较昂贵，一般作为二线药物，但很多研究发现IVIG 用于治疗抗磷脂抗体阳性的RSA 患者具有较好的效果，即使对肝素联合阿司匹林或泼尼松治疗失败的患者也有效。有报道在应用阿司匹林80 mg 加泼尼松60 mg 肝素治疗失败的病人中，联合应用IVIG妊娠成功。对于封闭抗体缺乏的同种免疫异常型RSA 多应用主动免疫疗法，即应用丈夫的淋巴细胞皮下注射，以产生封闭抗体。而对NK 细胞水平和毒性升高者，应用IVIG 的效果更好。

 2.3 CsA用于治疗复发性流产的探索

 对于治疗无明原因及可查到由免疫异常导致的复发性流产,应用以上方法仍有约10-15％的病人仍无法妊娠成功，虽能延长孕周，但终以孕早、中期死胎，或复发性的子痫前期，以不良妊娠结局而告终。对这部分失败的病人，我科对于经济条件允许，并征得其本人及家属同意后的患者，在原来治疗基础上，加用CsA进行治疗。18个月来，共有7例病人参与治疗，3例成功，1例孕16周时胎儿脐疝，流产；1例孕12周时因夫妻离异而流产，流产时母婴无异常；1例因异位妊娠而失败；1例服用CsA6个月后至今未孕而停止服药。

CsA是一种免疫抑制剂，从理论上讲，无明原因的复发性流产，以免疫性流产最常见。闫凤亭　李大金 等报道，CsA 在母-胎免疫调节中可能起双重调节作用,既可抑制妊娠失败中母体对胚胎抗原的免疫排斥,又可促进细胞滋养细胞生长、运动及侵袭力,从而可能成为治疗反复自然流产等妊娠疾患的有效药物。CsA可以有明显的降低自身免疫的疗效，广泛用于器官移植后的病人，据国外报道，长期暴露在利用常规用量的CsA和强的松防止免疫排斥的器官移植后的孕妇，未发现有因药物所致的不良妊娠结局。另据报道，　CsA 在有效剂量范围内可刺激早孕期细胞滋养细胞生长,细胞形态改变,侵袭力增加。依据上述报道，在经强的松，阿斯匹林，肝素，IVIG治疗失败的病人中，我们选择性地加用了CsA治疗，筛选的7例病人中，3例配合治疗成功。但治疗过程中，孕妇在不同孕周全部出现了重度妊娠期高血压，但均发生在26周以后，且未出现尿蛋白、水肿等肾脏损伤表现，故可使患者尽量延长孕周，3例病人均未满38周即进入产程，而早产，母婴健康。产后42天，母婴无异常，孕妇情况均恢复妊娠前状态。

 CsA 由于其在体内的免疫调节作用，在无原因及可查到的免疫异常所导致的复发性自然流产的治疗中具有较好的前景，但目前尚缺乏大样本的随机对照研究结果，值得进行更广泛和深入的研究。