垂体泌乳素腺瘤溴隐亭治疗可以安全停药吗？

垂体泌乳素瘤是由垂体前叶细胞瘤分泌过量泌乳素（PRL）引起的下丘脑－垂体病中常见的一类肿瘤。其典型的临床表现有闭经、溢乳、不孕（育）、高泌素血症，及垂体占位性病变引起症状。女性发病率高于男性。女性催乳素瘤多见于20-30岁，常为微腺瘤。典型临床表现为闭经-乳溢-不育三联征。男性泌乳素瘤较大，多向鞍上发展，主要表现为完全性或部分性性功能减退，临床上属于“高危垂体瘤”。泌乳素瘤可因瘤体巨大向鞍上扩展，常见的局部压迫症状是头痛、视觉异常。头痛的原因为大腺瘤引起的颅内压增高，伴恶心、呕吐。更有甚者会发生急性垂体卒中，表现为突发剧烈头痛、恶心、呕吐及视力下降等颅神经压迫症状，甚至昏迷。

泌乳素瘤的治疗手段可分为药物治疗，手术治疗以及放射治疗，其中药物治疗为首选。多巴胺受体激动剂作为催乳素腺瘤的一线治疗药物，可以有效降低PRL水平,缩小肿瘤体积，从而改善占位引起的神经功能障碍，以及恢复性腺功能。当前，多巴胺受体激动剂主要包括卡麦角林、溴隐亭、喹高利特、双氢麦角碱、麦角乙脲和甲麦角林，其中卡麦角林和溴隐亭最为常用。溴隐亭有一个相对较短的消除半衰期，因此，每天服用2次或3次，每次剂量从2.5〜15mg不等，且有18%〜25%患者表现为溴隐亭耐药。相比其他多巴胺受体激动剂，卡麦角林疗效更好，且副作用更小。由于卡麦角林的血浆半衰期约65h，所以每周只要服用两次，这使得患者的依从性大幅度提高。但是，可惜的是，大陆缺乏卡麦角林，需要去香港或者欧洲购买。

然而，在我们的外科学教科书上，卡麦角林和溴隐亭是需要终生服药的，那真的不能安全撤药/停药吗？如果可以，又该如何合理的减药乃至停药呢？2005年“Pituitary Society”对催乳素瘤诊断和治疗指南中指出，最佳的撤药时机是：PRL恢复正常水平及肿瘤体积显著减少的患者且药物治疗应该持续一年以上。2011年由国际内分泌学会推出最新指南的停药标准为：多巴胺受体激动剂治疗至少2年，血清PRL水平正常，并在MRI上未见肿瘤残留。另外，指南还建议使用卡麦角林优先于其他多巴胺受体激动剂，因为卡麦角林能更有效地使PRL水平正常，以及更有效的缩小肿瘤体积。

最近，上海交通大学医学院附属瑞金医院神经外科吴哲褒教授，在泌乳素腺瘤药物治疗撤药策略方面取得重要成果。相关研究结果以“Optimal timing of dopamine agonist withdrawal in patients with hyperprolactinemia: a systematic review and meta-analysis ”为题，于2017年10月17日在线发表Endocrine上（网络连接：https://link.springer.com/article/10.1007/s12020-017-1444-9）。论文发表引来国际同行的密切关注。该杂志同期还发表约翰霍普金斯医学院内分泌和垂体中心主任Roberto Salvatori教授的特约评论，题为“Dopamine agonist withdrawal in hyperprolactinemia: when and how（DOI 10.1007/s12020-017-1469-0）”，对我们的文章进行正面评价，特地指出，今后的泌乳素腺瘤撤药需要符合吴哲褒教授文章中提出的几条标准才可以停药。

那么，是哪些停药或者撤药的标准呢？大家切记如下四条停药标准：①卡麦角林或溴隐亭至少使用2年；②卡麦角林或溴隐亭停药前达到最低维持剂量；③血清PRL水平正常； ④MRI显示肿瘤明显缩小（50%以上）或者未见肿瘤残留。同时建议患者，卡麦角林或者溴隐亭低剂量维持治疗和肿瘤大小的显著缩小，两者是影响药物撤除成功的两个独立因素。

上述几条撤药标准，为临床实践中高泌乳素血症患者撤药决策提供有用的线索。这一结果也有望改写以往教材书中“泌乳素腺瘤需要终身服药”这一结论。 当然，在临床实践中，仍需临床医生根据每个案例制定个体化停药方案，患者切不可盲目停药，否则易导致高PRL血症的反弹和肿瘤再生。