亚砷酸胸腔灌注联合体外高频热疗对癌性胸水患者生活质量的...

吴万垠 周宇姝 邓宏 龙顺钦 郑剑霄 柴小姝 薛晓光 河文峰 蔡姣芝 张海波 孙良生

广州中医药大学第二临床医学院肿瘤科 邮编： 510370

【摘要】

目的：观察亚砷酸胸腔内灌注联合体外高频热疗对癌性胸水患者生活质量的影响。方法：连续纳入45例癌性胸水病例，采用抽签法分为A、B、C三组。所有患者均尽量引流胸水（至引流量小于150ml/日），A组经导管向胸腔内灌注亚砷酸20mg，后拔出导管并于当日行胸腔局部热疗一次，以后隔日热疗一次，连续四次；B组仅予胸腔内灌注亚砷酸20mg并拔除导管；C组于胸水引净后拔除导管，并于当日行胸腔局部热疗一次，以后隔日热疗一次，连续四次。在拔管4周后复查胸水量，观察三种方法对癌性胸水的疗效。治疗前后采用FLIC量表记录生活质量积分，并同时记录身体功能状况（KPS）评分变化情况。结果：治疗后A、B、C三组有效率分别为86.7%、62.5%和50.0%，A组胸水疗效优于B组和C组（P＜0.05）。A组在躯体良好和能力、总量表领域，与治疗前比较有显著性差异（P＜0.05）；在因癌造成的艰难领域，与治疗前比较有显著性差异（P＜0.01）。三组的KPS评分均较各自治疗前提高，有显著性差异（P＜0.01），以A组的KPS评分升高明显。结论：亚砷酸胸腔内灌注联合体外高频热疗控制癌性胸水能改善患者的生活质量，提高身体功能状况评分，对提高疗效和改善预后有一定的积极意义。广东省中医院肿瘤科吴万垠

【关键词】恶性胸腔积液；亚砷酸；体外高频热疗；胸腔内灌注；生活质量

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*加拿大泰瑞福克斯慢跑癌症研究基金资助

【作者简介】:吴万垠(1964～) ，男，安徽省和县人，博士，教授，主任医师，主要从事肝癌、肺癌的中西医结合临床与实验研究。

通讯地址：广州市芳村花地涌岸街36号广州中医药大学第二临床医学院肿瘤科（510370）

Improvement of quality of life in patients with malignant pleural effusion treated with combination of extracorporeal High-frequency hyperthermia with Pleural Cavity Infusion of Arsenic Trioxide

Wan-yin WU， Yu-shu ZHOU， Hong DENG， Shun-qin LONG， Jian-xiao ZHENG， Xiao-shu CHAI， Xiao-guang XUE， Wen-feng HE， Jiao-zhi CAI， Hai-bo ZHANG， Liang-sheng SUN

Department of Cancer, Second Clinical School of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine.

【Abstract】Objective：To observe the influence of quality of life in patients with malignant pleural effusion treated with combination of extracorporeal high-frequency hyperthermia with pleural cavity infusion of Arsenic Trioxide .Methods：Forty-five patients with malignant pleural effusion were enrolled and divided into three arms by ballot：A,B and C. After the accumulation of pleural fluid had been adequately drained，Arm A received pleural cavity infusion of Arsenic Trioxide 20mg followed by extracorporeal high-frequency hyperthermia once every two days for four times. In Arm B, all patients were treated only with pleural cavity infusion of Arsenic Trioxide 20mg. In Arm C, patients were only given extracorporeal high-frequency hyperthermia once every two days for four times. The efficacy of pleural effusion were investigated after four weeks．Before and after treatment, we used FLIC scale to record the score of quality of life. Meanwhile the score of Karnofsky Performance Status were also recorded and compared. Results：The overall response rate of the three group were 86.7％,62.5％,50％ respectively. And the efficacy of pleural effusion of A arm was better than B and C arm’s（P＜0.05）. The quality of life improved evidently in A arm, especially in the filed of PWA (Physical well-being and ability) and GQL. Compared with prior-treatment ,statistically significant difference was present（P＜0.05）. There was statistically significant difference in the term of HC (Hardship due to cancer)（P＜0.01）.The Karnofsky score were all increased in three arms after treatment. There was statistically significant difference between prior-treatment and post-treatment in three arms respectively（P＜0.01）. Conclusion：Extracorporeal High-frequency Hyperthermia combined with Pleural Cavity Infusion of Arsenic Trioxide can improve quality of life  in treating patients with malignant pleural effusion. It has a definite effect in efficacy and prognosis improvement of the patients.

【Keywords】：Malignant Pleural Effusion；Arsenic Trioxide；Extracorporeal High-frequency Hyperthermia；Pleural Infusion；quality of life

恶性胸水是癌症晚期常见的并发症之一, 常导致呼吸、循环功能的障碍，极大地影响了患者的生存质量。积极有效地控制恶性胸腔积液就能减轻患者的痛苦，提高生活质量。我们采用胸腔内灌注亚砷酸联合体外高频热疗的方法治疗癌性胸水，以观察其对患者生活质量的影响，现总结如下：

1        临床资料

1.1  纳入标准

必须同时符合以下条件：符合癌性胸水诊断标准；年龄在18～80岁之间；身体功能状况评分（Karnofsky评分）＞40分以上；胸片、B超或CT单侧胸水量中等或以上；骨髓、肾功能正常，无严重的心、肺和肝功能障碍者及其它治疗禁忌症；本人知情同意参加研究，签署知情同意书，依从性好。

1.2 排除标准

有以下情况者，必须排除出组：有症状脑转移未得到控制者；有活动性的重复癌者；孕妇、哺乳期妇女、精神障碍疾病病情不稳定者；合并活动性结核及其他严重的感染性疾病者；亚砷酸过敏者；住院期间行拟全身化疗者；热疗组附加排除标准如下：①植入心脏起搏器及体内金属支架植入或金属假体患者。②出血性疾病和出血倾向。③神经原性膀胱调节障碍，体温调节障碍或知觉障碍者。④多类因结石所导致的病症（胆结石）。⑤体温超过38度。

1.3     一般资料　本研究所纳入的45例癌性胸水患者均为2007年1月～2008年3月广州中医药大学第二临床医学院肿瘤科住院病人,分为A组(亚砷酸胸腔灌注组＋热疗组）、B组（单纯亚砷酸胸腔灌注组）、C组（单纯热疗组），进行前瞻性临床研究。其中，A组15例,其中男4例，女11例；原发肿瘤：肺癌12例，乳腺癌1例，胃、肠癌1例，其它1例；病理类型：腺癌9例,鳞癌2例,其它类型4例；大量胸水11例，中量4例。B组16例，其中男6例，女10例；原发肿瘤：肺癌8例，乳腺癌2例，胃、肠癌2例，食道癌2例，其它2例；病理类型：腺癌6例,鳞癌5例,其它类型5例；大量胸水11例，中量5例。C组14例，其中男5例，女9例；原发肿瘤：肺癌9例，乳腺癌1例，其它4例；病理类型：腺癌8例，鳞癌1例,其它类型5例；大量胸水9例，中量5例。三组的一般资料经统计学分析无显著性差异，具有可比（P＞0.05)。

2        治疗方法

所有患者在B超定位处，常规操作胸腔内置入中心静脉导管(贝朗公司生产)，并接一次引流袋。首次引流不超过600ml，之后每日引流6～8h，不引流时给予夹管。至胸水引流干净后（引流量小于150ml/日），A组经引流管向胸腔内注入亚砷酸20mg，后拔出引流管并于当日行胸腔局部热疗，以后隔日热疗一次，连作四次；B组仅予胸腔内灌注亚砷酸20mg并拔除引流管；C组于胸水引净后拔除引流管，并于当日行胸腔局部热疗，以后隔日热疗一次，连作四次。在拔管4周后复查胸水量，观察三种方法对癌性胸水的疗效及毒性反应。治疗期间三组患者均常规对症支持治疗，包括中医辨证论治。

3        观察指标与统计学方法

3.1 观察指标 胸水疗效判定标准参考WHO胸水疗效评定标准；生活质量评分；身体功能状况评分。

3.2 统计分析 采用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析，计量资料采用t检验、卡方检验，等级资料采用秩和检验。

4        结果

4.1   三种治疗方法治疗胸水疗效比较（表1）

治疗后A、B、C三组有效率分别为86.7%、62.5%和50.0%，A组胸水疗效优于B组和C组（P＜0.05）。说明亚砷酸胸腔内灌注联合热疗控制癌性胸水具有协同增效作用，优于单纯亚砷酸胸腔灌注及单纯体外高频热疗。

4.2     治疗前后FLIC评分变化情况（表2、3）

采用FLIC量表记录生活质量评分，结果提示：治疗后，A组在躯体良好和能力（PWA）、总量表领域（GQL），与治疗前比较有显著性差异（P＜0.05）；在因癌造成的艰难领域（HC），与治疗前比较有显著性差异（P＜0.01）；在心理良好(PCW)、社会良好(SW)、恶心领域(NA)，与治疗前比较无显著性差异（P＞0.05）。B、C两组在各个领域与各自治疗前比较均无显著性差异（P＞0.05）。三组间治疗后比较, 躯体良好和能力、总量表领域之间有显著性差异（P＜0.01）；其他领域之间无显著性差异（P＞0.05）。亚砷酸胸腔内灌注联合热疗方案使患者在躯体良好和能力、总量表领域改善更明显，生活质量提高。

4.3  治疗前后KPS评分变化情况（表4）

结果提示：三组KPS评分治疗后均较治疗前提高。三组治疗后与各自治疗前比较有显著性差异（P＜0.01）。三组KPS评分变化值比较有显著性差异（P＜0.01），A组KPS评分变化值高于B、C组。说明亚砷酸胸腔内灌注联合热疗更能明显提高患者身体功能状况评分。

5        讨论

引起恶性胸腔积液的主要原因是肿瘤转移至胸膜使胸膜的血管通透性增加,故控制胸膜的转移灶是治疗本病的关键。肿瘤细胞及组织不耐高温，体外高频热疗可通过持续恒定对局部组织加温，直接杀灭癌细胞和使胸膜转移病灶坏死。热能使局部组织血管扩张，组织细胞通透性增强，血液循环加快，组织营养代谢增强，从而促进胸水吸收加快、局部创伤修复。此外，热效应能抑制DNA、RNA和蛋白的合成，可激活溶酶体，导致细胞的破坏，激活并增强免疫系统功能导致癌细胞的调亡。这些都为我们进行胸腔局部热疗提供了基本依据[1～2]。另外,由于肿瘤血管的特殊结构造成肿瘤组织的血液循环较正常组织差,胸腔内局部受热时,正常的胸膜上皮组织由于有良好的血液循环可充分散热,而转移灶内的血流缓慢,散热困难,温度明显升高,当肿瘤组织处于杀伤温度时正常组织的温度可相对较低, 我们正是利用这一差异性，以达到控制癌性胸水的作用。

亚砷酸是从性味大热，辛，酸的中药砒霜中提取出来的中药抗肿瘤制剂。有效成份为三氧化二砷，20世纪90年代已经证实其对急性早幼粒细胞白血病有显著效果[3，4],且无骨髓抑制等严重毒副作用，对白血病细胞有诱导分化、诱导凋亡并能杀灭及抑制其增殖作用。近年临床亦开始用于肝癌的治疗,主要为肝内病灶注入及静脉给药。多项研究表明诱导细胞凋亡为其杀伤肿瘤细胞的主要机制[5～8]。近年从实验至临床研究已证实亚砷酸对胃癌、胰腺癌、肺癌和肝癌细胞有诱导凋亡作用[9～13]。

本研究在胸腔局部灌注亚砷酸注射液后再加以体外高频热疗，一方面起到减瘤、杀瘤的作用,另一方面可增加肿瘤细胞对亚砷酸的敏感性，破坏细胞膜的稳定性，使细胞膜的通透性增加，增加了癌细胞对药物的吸收和渗透，提高了癌细胞内的药物浓度和反应速度。结果提示亚砷酸胸腔内灌注联合体外高频热疗治疗后，患者的KPS评分、生活质量均有不同程度的改善,且较单纯应用亚砷酸胸腔内灌注及单纯应用热疗方案患者的生活质量改善更明显。研究结果提示,亚砷酸胸腔内灌注联合体外高频热疗能改善肿瘤患者的生活质量,对改善患者预后有一定的积极意义。

【参考文献】

[1]   康明强，周嵛，陈志哲，等．温热疗法治疗肺癌癌性胸水及其机制的临床研究[J]．福建医科大学学报，1999；33(4)：389－392．

[2]   邢光富.高频透热治疗体内恶性肿瘤238例分析[J]．中华现代外科杂志，2004；1（2）：161－163．

[3]   张鹏，王树叶，胡龙虎，等．三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病[J].中华血液学杂志，1996；17：58－61.

[4]   Shen ZX，Chen GQ，Ni JH，et al. Use of arsenic trioxide(AS2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia(APL)：2 clinical efficacy and pharmacokmetics in  relapsed patients．Blood，1997；89：3354－3360．

[5]   Han B，Zhou G，Zhang Q，et a1．Effect of arsenic trioxide(ATO) on human lung carcinoma PG cell line：ATO induced apoptosis of PG cells and decreased expression of Bcl-2，Pgp．J Exp Ther Oncol,2OO4；4：335－342.

[6]   Matsui W，Smith BD，Vala M，et al．Requirement for myeloid growth factors in the differentiation of acute promyelocytic leukemia．Br J Haematol，2O05；128：853－862.

[7]   Karasulu HY，Karabulut B，Kantarci G，et al．Preparation of arsenic trioxide loaded microemulsion and its enhanced cytotoxicity 0n MCF-7 breast carcinoma cell line.Drug Deliv,2OO4；11:345－350．

[8]   Kang SH,Song JH,Kang HK,et al.Arsenic trioxide-induced apoptosis is in dependent of stress-responsive signaling pathways but sensitive to inhibition of inducible nitric oxide synthase in HepG2 cells．Exp Mol Med,2003；35：83－90．

[9]   顾琴龙，沈佰华，李宁丽，等．氧化砷诱导胃癌细胞株凋亡的初步研究[J]．中华消化杂志，1998；2：69－71.

[10] 刘静冰，秦叔逵，钱军，等．三氧化二砷注射液治疗晚期胰腺癌的临床研究[J]．临床肿瘤学杂志，2005；10(2)：ll7－119.

[11] 张倜，王绍山，齐清合．砷剂作用大鼠肝癌的形态学及细胞动力学变化[J]．肿瘤，2001；2l：l0l－105．

[12] 刘连新，朱安龙，陈炜，等．三氧化二砷对原发性肝癌的作用及其机理研究[J].中华外科杂志，2005；43(1)：33—36．

[13] 张莉，王玲，宋维华，等。三氧化二砷通过升高细胞内钙离子浓度介导肺癌细胞调亡[J].中国药理学报，2004；20（8）：867－870.

表1  45例患者治疗后胸水疗效评价

组别

n

CR

PR

NC

有效率%

A组

15

9

4

2

86.7

B组

16

4

6

6

62.5

C组

14

3

4

7

50.0

注：三组间比较，经秩和检验，H1＝6.60，P1＝0.037，P1＜0.05；A、B两组比较，经秩和检验，H2＝-2.03，P2＝0.043，P2＜0.05；A、C两组比较，经秩和检验，H3＝-2.35，P3＝0.019，P3＜0.05；B、C两组比较，经秩和检验，H4＝-0.58，P4＝0.56，P4＞0.05。

表2  45例患者三种方案治疗前的FLIC评分比较    - x ± s

组别

n

PWA

PCW

HC

SW

NA

GQL

A组

15

41.7±3.2

24.8±3.8

12.0±2.4

11.5±1.5

3.0±2.5

94.9±6.9

B组

16

40.8±4.7

23.3±3.8

12.2±2.2

11.9±1.2

3.6±3.2

91.9±4.2

C组

14

40.6±3.5

23.4±3.6

12.9±1.9

11.6±1.9

4.8±3.7

93.2±9.7

F值

0.33

0.78

0.62

0.39

1.21

0.68

P值

0.73﹡

0.47﹡

0.54﹡

0.68﹡

0.3﹡

0.51﹡

注：三组间比较，经方差分析，﹡P＞0.05。

表3  45例患者三种方案治疗后的FLIC评分比较   - x ± s

组别

n

PWA

PCW

HC

SW

NA

GQL

A组

15

45.1±4.2﹡

26.1±2.0

13.7±1.4△

11.9±1.3

3.7±3.7

100.5±7.6﹡

B组

16

40.2±4.5

24.1±4.0

13.1±1.2

12.2±0.9

3.8±3.0

93.3±4.2

C组

14

40.6±3.8

24.0±3.3

13.1±1.6

11.4±2.8

3.6±2.5

92.8±5.8

F1值

6.4△

2.1

0.9

0.8

0.01

7.8△

F2值

3.2△

1.7

1.3

-1.0

-0.01

3.3△

F3值

3.0△

2.2

1.1

0.6

0.08

3.1△

注：F1：经方差分析，三组间比较所得值；F2：A、B两组比较，经方差分析所得值；F3：A、C两组比较，经方差分析所得值；经t检验,与治疗前比较,﹡P＜0.05，△P＜0.01。

表4  45例患者三种方案治疗前后的KPS评分比较    - x ± s

组别

n

治疗前

治疗后

变化值

A组

15

62.00±7.75

78.67±5.16△

16.67±4.88△

B组

16

61.25±10.25

69.38±10.63△

8.13±8.34

C组

14

62.14±11.88

69.29±8.29△

7.14±9.14

注: 经t检验,与治疗前比较, △P＜0.01；经方差分析,三组间变化值比较，△P＜0.01。